À la suite d'un piège tendu par les vampires, Blade, le chasseur de vampires hybride, est devenu l'ennemi public no 1 des États-Unis, accusé de tous les meurtres de vampires.

Alors qu'il tente d'échapper à la police, Abraham Whistler, son mentor, est tué. Désemparé, Blade se laisse arrêter.

Aux prises avec des policiers adeptes du vampirisme, il est libéré par la fille d'Abraham, Abigail, et par Hannibal King.

Ces deux derniers sont des chasseurs de vampires humains, qui comptent l'utiliser pour vaincre Dracula, dit «Drake», libéré lui aussi, par des vampires.