L'agent Phil Coulson retourne au sein de l'organisation mondiale du maintien de l'ordre, le SHIELD.

À la suite de l'apparition d'un héros inconnu disposant apparemment de capacités surhumaines, il réunit une petite équipe d'agents extrêmement bien entraînés pour s'attaquer aux affaires ayant attrait à l'étrange et à l'inconnu.

Mais ils vont rapidement croiser le chemin de CENTIPÈDE, une organisation terroriste internationale qui tente de créer un super soldat grâce aux progrès apportés par les rayons gamma de Bruce Banner et le sérum de Captain America.

Cependant, l'équipe va vite finir par se rendre compte que leurs anciens alliés se révéleront être des ennemis faisant partie d'une organisation beaucoup plus vaste et ancienne que le SHIELD ne l'aurait cru.