Après la victoire du SHIELD face aux Inhumains d'Outre-Monde, Coulson et son agence doivent maintenant faire face à de nombreuses apparitions de nouveaux Inhumains.

Par ailleurs, ils n'auront plus aucun soutien du gouvernement après les évènements de Sokovie et la création d'une unité gouvernementale pour faire face à la menace des Inhumains, l'ATCU.

Mais HYDRA, toujours en activité sous la direction de l'industriel et ancien membre du Conseil de Sécurité Mondial Gideon Malick, a décidé d'accomplir son véritable objectif originel, remontant à la nuit des temps : ramener un Inhumain particulier sur Terre pour que ce dernier domine le monde avec leur soutien.