Après la victoire sur HYDRA et Alveus, et à la suite de la signature des Accords de Sokovie, le SHIELD redevient une agence officielle de renseignement. Coulson a dû laisser son poste de directeur à Jeffrey Mace, qui a été nommé à la tête du SHIELD par le président Ellis.

L'agence doit faire face à une nouvelle menace incarnée par un artefact extradimensionnel, le Darkhold et doit notamment travailler avec Ghost Rider pour la contrer.

Parallèlement aux phénomènes paranormaux, une milice nommée les «Chiens de Garde» se constitue dans le but de traquer et d'éliminer les Inhumains.