Nick Fury est l'ancien directeur du S.H.I.E.L.D., maintenant à la retraite dans le Yukon, depuis la fin de la Guerre froide.

On lui propose de reprendre du service afin de mettre hors d'état de nuire les agents de l'organisation terroriste HYDRA, dirigée par les enfants du baron Wolfgang von Strucker, l'ancien nazi que Fury a jadis combattu.

HYDRA a synthétisé un agent pathogène, le «virus de la Tête de mort», et menace de le répandre dans Manhattan à partir de missiles cachés dans un camion-poubelle, à moins que ne lui soit versé un milliard de dollars.

Les enfants du baron von Strucker veulent édifier un quatrième Reich.

Au cours du film, Andrea von Strucker administre à Fury le «baiser de la mort», lui inoculant ainsi un venin mortel au bout de 48 heures.

Pour préparer un sérum anti-venimeux, Fury a besoin du sang d'Andrea et lance donc une attaque contre le porte-hélicoptère qui sert de quartier général à HYDRA.

Son équipe est capturée mais Nick Fury se fait passer pour mort, grâce à un robot à son image, et s'évade.

Il s'empare de l'antidote et des codes de tir des missiles, entretemps découverts à New York par le reste de son équipe.